Er wurde am 26.Dezember 1911 in Bagheria, Palermo geboren.
Er schloß das klassische Gymnasium ab und 1931, nachdem er sein Jurastudium abgebrochen hatte, daß er auf väterlichen Wunsch begonnen hatte, zog er nach Rom, wo er zum ersten Mal bei der "I Quadriennale" ausstellte.
In den Jahren von 1935 bis 1937 hielt er sich in Mailand auf, wo er mit der künstlerisch experimentellen Bewegung namhafter Künstler wie Renato Birolli (1905-1959), Giacomo Manzù (1908-1991), Kritiker wie Enrico Persico (1900-1936) und Philosophen wie Antonio Banfi (1886-1957), in Berührung kam.
In diesem Ambiente, das strikt antifaschistisch geprägt war, kam er mit einer Anti-19.Jahrhundert Bewegung in Kontakt, die sich in Richtung Realismus entwickelte. Trotz seiner eindeutigen ideologischen Haltung verschrieb sich Guttuso nie dem sozialistischen Realismus russischer Prägung, sondern filterte jegliche Ideologie mit seiner mediteranen Einfuehlsamkeit und seinem stolzen und freien Intellekt.
1940 trat er in die Kommunistische Partei ein und folgte in den folgenden Jahren der, von Ernesto Treccani gegründeten Bewegung, zu der auch alle Schüler von Banfi gehörten: Remo Cantoni, Enzo Paci, Antonia Pozzi, Luciano Anceschi, Raffaele de Grada, Daria Menicanti und Vittorio Sereni.
In dieser Zeit malte er seine "Crocefissione" (1941), das für eines der besten seiner Bilder gehalten wird.
Er ging in den Widerstand und stand an der Spitze der neuen Künstlerfront und nach 1948 wurde er einer der Animatoren der Realismusbewegung.
Von da an reagierte er auf den starken ideologischen Druck zu einer rein politischen Malerei, indem er innerhalb des Realismus Elemente einer originellen Ausdrucksform entwickelte.
Er hielt sich lange in Varese auf, wo er 1983 das Fresko "Fuga in Egitto" in der dritten Kapelle in der Via del Monte Sacro malte.
Er starb 1987 in Rom.